Redacción. Madrid
Un estudio liderado publicado en la revista científica Journal of Clinical Oncology, y en el que ha participado el Dr. Manuel Hidalgo, director del Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC), confirma la actividad antitumoral de gemcitabina en combinación con nab-paclitaxel en pacientes con cáncer pancreático avanzado y sin tratamiento previo.

El Dr. Manuel Hidalgo.

El estudio, realizado en 67 pacientes, demostró también que los efectos adversos de este tratamiento son tolerables en comparación con su sustancial actividad antitumoral, también en términos de supervivencia global, lo que avala su estudio posterior en un ensayo fase III, en el que el CIOCC también participará.

El adenocarcinoma pancreático ductal metastásico tiene una supervivencia media de seis meses, y actualmente gemcitabina es el único fármaco aprobado para su tratamiento. Sin embargo, esta terapia tan sólo ha revelado una actividad moderada en términos de mejora de la supervivencia, tanto en abordajes estándar como en regímenes combinados, lo que hace necesario investigar y avanzar en alternativas terapéuticas.

La selección de nab-paclitaxel (paclitaxel unido a albúmina en formato de suspensión inyectable) en combinación con gemcitabina se basó en los perfiles moleculares realizados en muestras de adenocarcinoma pancreático ductal metastásico en los que la proteína ácida secretada rica en cisteína (SPARC, una proteína de unión a la albúmina) se mostraba sobreexpresada, dada la actividad antitumoral de nab-paclitaxel demostrada en varios tipos de cáncer con sobreexpresión de esta proteína, tales como el de mama, pulmón o melanoma.

Objetivos del estudio

A la vista de este escenario, los investigadores se propusieron identificar la dosis máxima tolerada de gemcitabina en combinación con nab-paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal metastásico, así como aportar datos de su eficacia y seguridad que permitieran definir posibles ensayos fase III. Igualmente, el trabajo pretendía evaluar los niveles de SPARC y de la glucoproteína mucinosa CA19-9, así como la respuesta del escáner con tomografía por emisión de positrones (PET) en relación a su eficacia.

Así, la investigación, que se realizó en cuatro centros estadounidenses, reclutó a 67 pacientes con cáncer pancreático avanzado que no habían recibido tratamiento previamente. Tras la primera fase de estudio, a 20, 44 y tres de ellos se les suministró una dosis de 100, 125 o 150 mg/m2 de nab-paclitaxel, respectivamente, seguida de 1.000 mg/m2 de gemcitabina en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, estableciéndose como dosis semanal máxima tolerada 1.000 mg/m2 de gemcitabina más 125 mg/m2 de nab-paclitaxel; y determinándose como toxicidades limitantes de dosis la sepsis y la neutropenia. Adicionalmente, en el estudio preclínico se implantaron muestras de los cánceres de páncreas en ratones inmunodeprimidos, que fueron tratados con fármacos en investigación.

Resultados positivos

En la fase II y con la dosis semanal máxima tolerada, se obtuvo respuesta en casi la mitad de los pacientes -la tasa de respuesta global fue del 48%; en 21 de 44 pacientes- y dos tercios experimentaron control de la enfermedad -68%; en 30 de 44 pacientes-. Asimismo, la media de supervivencia libre de progresión se situó en 7,9 meses, la media de supervivencia global en 12,2 meses, y la tasa de supervivencia a un año fue del 48%.

Además, se evaluaron los niveles de SPARC en 36 pacientes de los pacientes reclutados, a los que se clasificó como SPARC alto (puntuación z media ≥0, n=19) o bajo (puntuación z media <0, n=17) y se detectó un significativo aumento de la supervivencia global en el primer grupo frente al segundo, con una media de 17,8 meses entre aquellos con SPARC alto en comparación con los 8,1 meses de los pertenecientes al grupo de SPARC bajo.

El nivel de SPARC se mantuvo como elemento predictivo significativo de supervivencia global en un modelo de regresión de Cox multivariante tras ajustar múltiples covariables clínicas, entre las que se incluyeron género, raza, edad, tratamiento y niveles de CA19-9 basales.

En este sentido, el estudio destaca que el SPARC en el estroma tuvo una elevada correlación con la supervivencia global, que ya no se detectó en el SPARC en las células tumorales. Esta inusual relación -ya que la expresión de SPARC en el estroma (no así en el tumor) se ha asociado a una pobre supervivencia-, indica la existencia de un mecanismo de acción único de la combinación de gemcitabina y nab-paclitaxel que puede desempeñar un papel en este resultado opuesto.

Por su parte, en los ratones a los que se les implantó xenoinjertos de cánceres de páncreas, nab-paclitaxel solo y en combinación con gemcitabina redujo el estroma desmoplásico, mientras que la concentración intratumoral de gemcitabina se incrementó 2,8 veces más en los ratones que recibieron nab-paclitaxel y gemcitabina que en aquellos a los que sólo se administró gemcitabina.

Seguridad de la terapia

En cuanto a los resultados de seguridad de esta combinación farmacológica, las toxicidades limitantes de dosis más frecuentes en la primera fase del estudio fueron la sepsis y la neutropenia. Durante la segunda fase, los eventos adversos no hematológicos grado 3 o superior más frecuentes relacionados con la citada pauta terapéutica fueron la fatiga (21%) y la neuropatía sensitiva (15%), mientras que los eventos adversos hematológicos grado 3 o superior más frecuentes fueron la neutropenia (67%), la leucopenia (44%) y la trombocitopenia (23%).